Zespół Devica. Kompendium wiedzy.
Zespół Devica (łac. Morbus Devic, ang. Devic's syndrome, Devic’s disease, Neuromyelitis Optica – NMO) jest rzadką, przewlekłą, zwykle nawracającą chorobą neurologiczną o charakterze demielinizacyjnym, w której nadaktywne białka - limfocyty B układu odpornościowego, zamiast strzec organizmu przed infekcjami, atakują również nerwy wzrokowe i nerwy rdzenia kręgowego, „nie rozróżniając” komórek mieliny od chorobotwórczych. Wskutek takich ataków, początkowo wytwarza się stan zapalny w obrębie mieliny nerwu, później atrofia (zanik), a w końcu martwica samego nerwu - powstają tzw. „jamki” martwicze, doskonale widoczne w obrazie MRI (czasami mylone z torbielami lub innymi ogniskami patologicznymi). Zmiany degeneracyjne są nieodwracalne, prowadzą do poważnych deficytów neurologicznych, choć chorzy utrzymują swój potencjał intelektualny i są w pełni świadomi, co do możliwości szybkiego, zmiennego postępu choroby i nie najlepszych rokowań.
W typowym przebiegu, choroba Devica zaczyna się nagle, najczęściej po wystąpieniu silnego stresora przy jednoczesnym osłabieniu organizmu (infekcjami, tj. przeziębienie czy zapalenie opon mózgowych, a także chorobami (para)reumatycznymi, metabolicznymi, (para)nowotworowymi lub toksynami) i manifestuje licznym zespołem objawów: znacznym obniżeniem siły mięśniowej i czucia, miokloniami rdzeniowymi, parastezjami, niedowładami częściowymi lub zupełnymi czterech kończyn naraz lub osobno, o charakterze spastycznym (tj. wzmożoną sztywnością mięśni) lub wiotkim, pozagałkowym zapaleniem nerwów wzrokowych w jednym lub obydwu oczach, a w związku z tym – pogorszeniem jakości widzenia lub nawet zupełną utratą wzroku. Występują też migreny, zaburzenia równowagi, zawroty głowy, mdłości, wymioty, chroniczna czkawka, poczucie bezustannego zmęczenia, porażenie mięśni przepony, pęcherza moczowego, jelit i zwieraczy, dysfunkcje seksualne organiczne (w wyniku paraliżu nerwów i mięśni) oraz psychogenne (w związku z psychiką). Rzadziej występują zaburzenia mowy i oddychania, podwójne widzenie oraz bezsenność. Z czasem – rzuty stają się z coraz silniejsze i z coraz większym spektrum objawów, a poprawa następująca po nich – niewielka lub żadna. Chorzy często tracą możliwość samodzielnego poruszania się oraz dobrego widzenia, do ślepoty zupełnej włącznie. Choroba nierozpoznana i nieleczona może prowadzić do 30% zgonów w ciągu pierwszych 5 lat od wystąpienia ciężkiego ataku zapalenia rdzenia kręgowego, powodującego niewydolność oddechową. Istnieje jeszcze incydentalna postać zespołu Devica, przebiegająca lżej i jednofazowo, jednakże jest ona wyjątkowo rzadko spotykana.
Warto dodać, iż dla wszystkich złożonych zespołów chorobowych, charakterystyczne jest (w odróżnieniu od pojedynczej jednostki), współwystępowanie schorzeń sprzężonych. W zespole Devica, osoby nim dotknięte, często cierpią na inne układowe choroby autoimmunologiczne, jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE), miastenię, zespół Sjögrena (SS) czy Chorobę Behçeta, prawidłowe nazewnictwo jest więc konieczne dla ukazania możliwie pełnego obrazu schorzenia.
Najwcześniejsze w literaturze medycznej informacje o przedmiotowym zespole objawów neurologicznych, pojawiły się już w XVIII wieku, gdy A. Portal (pierwszy lekarz od Ludwika XVIII) opisał pacjenta z utratą wzroku i zapaleniem rdzenia kręgowego, bez zmian patologicznych mózgu. Następne przypadki przestawiali: G. Pescetto (1844), Ch. Durrant (1850) czy A. Lockhart Clarke (1862), przy czym nigdy nie używali terminu zapalenie nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (łac. neuromyelitis optica), tak samo, jak sir T. Allbutt (1870), niesłusznie uważany za twórcę pojęcia neuromyelitis optica i opisu pierwszego pacjenta z NMO, podczas, gdy zastosował nazwę zapalenie rdzenia kręgowego (łac. neuromyelitis) i współczulne zapalenie oka (ang. sympathetic eye disorder) (1).
Dopiero dr Eugène Devic i jego uczeń, F. Gault (1894) opisali grupę przypadków klinicznych oraz stworzyli kryteria diagnostyczne, jako pierwsi używając i publikując termin ostre zapalenie nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego, w skrócie: ostre NMO (fr. neuro-myélite optique aiguë), wzorując się na się na pojęciu zapalenie mózgu (fr. neuro-cérébrite) A. Pierreta, egzaminatora F. Gaulta. Autorem tego pojęcia (ostre NMO) jest najpewniej E. Devic a nie F. Gault, tak samo, jak używanej przez nich pierwotnie nazwy - rozsiane ostre NMO (fr. neuro-myélite diffuse aigüe), podkreślającej możliwy przebieg schorzenia. E. Devic zaproponował później termin neuroptico-myelite, jednak nie przyjął się on w środowisku medycznym.
Eponim przedmiotowego schorzenia (tj. formalnie uznaną nazwę choroby), wprowadził dopiero P. Acchioté (1907), oznaczając jako choroba Devica (fr. maladie de Devic), nie zaś zespół (fr. syndrome), preferowany przez samego E. Devica czy też typ kliniczny (fr. type clinique) oraz początkowo stosowany przez F. Gaulta zespół symptomów (fr. complexus symptômatique) lub syndrom, ale ostatecznie wskazującego na zespół, lecz będący „wyraźnie odrębną jednostką chorobową (fr. entité morbide) z własnym miejscem w neozologii ” (tj. gałęzi medycyny dotyczącej kryteriów i klasyfikacji chorób). (1) Wprowadzony przez P. Acchioté eponim choroba Devica, nawiązywał właśnie do ostatnich prac F. Gaulta.
W połowie XX wieku pojawiło się dodatkowo określenie zespół Devica – Gaulta (1960), lecz jedynie incydentalnie.
Dziś wielu terminów używa się zamiennie, w literaturze francuskiej, niemieckiej czy polskiej – wskazując na zespół, syndrom lub chorobę, w amerykańskiej zaś – na NMO, zapalenie nerwów wzrokowychi rdzenia. Nawet we Francji, gdzie wprowadzono nazwę choroba Devica, nie przyjęto jej i stosuje się pierwotne nazewnictwo autorstwa E. Devica (tj. ostre NMO oraz NMO) oraz wspomniany syndrom. Ostatnio, jednak niektórzy niemieccy badacze zjawiska, jak S. Jarius i B. Wildemann (2013), postulują stosowanie pojęcia zespół Devica (syndrom Devica), uznając je najbardziej adekwatnym, podkreślając tym samym wyjątkowo skomplikowane procesy, dotyczące przyczyn i przebiegu choroby, obecność przeciwciał NMO-IgG we krwi lub ich brak, możliwe zmiany demielinizacyjne również w mózgu i niewielkie zmiany w rdzeniu kręgowym, które wcześniej uznawano za wykluczające przedmiotowe rozpoznanie. W powyższym aspekcie, zalecają unikać pojęcia choroba Devica.
Oprócz problematycznej nazwy, zespół Devica charakteryzuje skomplikowana patogeneza. Mniej znana w światowej medycynie jest koncepcja patofizjologii choroby Devica, opublikowana przez T. Markiewicza i G. Petersa (1936), polskiego i niemieckiego neurologa (w pracy pt. "Przyczynek do obrazu klinicznego i anatomicznego zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego" (1936)), kładąca nacisk na możliwość występowania dwóch rodzajów choroby: odrębnej jednostki chorobowej i zespołu objawowego (późniejsze NMO i NMO spektrum). Badacze zauważyli, że choć E. Devic był zwolennikiem pierwszego wariantu, to paradoksalnie, rozpowszechnił się pogląd drugi, odczynowo - objawowy, włączający zespół Devica do grupy chorób zapalnych ośrodkowego układu nerwowego, jak na przykład SM (3).
Kryteria te (1894) obowiązywały przez 105 lat (!), aż do badań zespołu lekarzy z Mayo Clinic w USA. Począwszy od opisania syndromów, odróżniających chorobę Devica od SM przez B. Weinshenkera i D. Wingerchuka (1999) i stworzenie nowej listy kryteriów diagnostycznych (1999), po odkrycie przez V. Lennon przeciwciał przeciw chorobie Devica NMO-IgG (2002) oraz eksperymentalnego potwierdzenia ich swoistości dla tego schorzenia (2004).
Największym osiągnięciem w Mayo Clinic było odkrycie V.Lennon i wsp. (2006) białka kanału wodnego – akwaporyny 4 i udowodnienie (jak wówczas sądzono), mechanizmu patogenezy zespołu Devica: w wyniku reakcji odpornościowej organizmu, przeciwciała klasy IgG atakują akwaporynę 4 (znajdującą się na astrocytach, w tkance nerwowej), co jest przyczyną uszkodzenia mieliny. Przeciwciała te, V. Lennon nazwała (2006) przeciwciałami przeciwko kanałowi wodnemu akwaporyny 4 MNO-IgG (AQP4-IgG) i określiła mianem patogenu schorzenia. (5) Później wykazano jednak, iż występują zaledwie u 73% chorych, a ich natężenie w surowicy może być zmienne, w zależności od aktualnej fazy choroby (tj. remisji lub zaostrzenia) oraz stosowanej farmakoterapii, albo wręcz występować niezależnie od tych czynników. Nie można więc uznać, iż namnażanie się białka akwaporyny 4 najprawdopodobniej w wyniku reakcji zapalnej (z nieznanych obecnie przyczyn) i produkcja przeciwciał (zwalczających tę akwaporynę), oraz sam atak przeciwciał, w wyniku którego dochodzi do uszkodzenia mieliny – stanowi jedyną przyczynę zespołu Devica, choć tak początkowo uważano.
Na podstawie badań w Mayo Clinic, D. Wingerchuk i wsp. (2006) zaktualizował listę kryteriów diagnostycznych dla zespołu Devica (sprzed 7 lat), uznając za kryterium bezwzględne (które musi wystąpić) poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego i pozagałkowe zapalenie nerwów wzrokowych, a za kryteria dodatkowe: obecność przeciwciał NMO-IgG (AQP4-IgG) w surowicy krwi, występowanie charakterystycznych martwiczych „jamek” wzdłuż co najmniej trzech segmentów rdzenia kręgowego, brak prążków oligoklonalnych w płynie mózgowo-rdzeniowym, obraz MRI mózgu bez zmian demielinizacyjnych, typowych na przykład w SM. Dziś wiadomo, że kryteria te, choć powszechnie stosowane, mogą nie być wyczerpujące.
W świetle najnowszych badań (1), do rozpoznawania zespółu Devica powinno się włączyć także objawy niespecyficzne (występujące rzadko), jak: drobne zmiany demielinizacyjne w mózgu (Pittock i wsp. wykazali je u 60% badanych) i w rdzeniu kręgowym, brak przeciwciał NMO-IgG (wykazany u ok. 30% chorych), możliwość wystąpienia prążków oligoklonalnych w płynie mózgowo-rdzeniowym (mogących zmiennie występować u 15-30% chorych (2)), występowanie izolowanych objawów np. tylko zapaleń nerwów wzrokowych, czy też obecność we krwi przeciwciał przeciwko jednemu z głównych białek wchodzących w skład mieliny, tj. mielinowemu białku oligodendrocytów (ang. myelin oligodendrocyte), świadczących o atakach przeciwciał na składniki mieliny, nie tylko w związku z białkiem akwaporyna 4.
Ponieważ rozpoznanie zespołu Devica bywa problematyczne, dużą wagę przywiązuje się do wyspecjalizowanej, ale zarazem wszechstronnej, diagnostyki. Podstawowe diagnostyczne badania obrazowe i laboratoryjne obejmują: rezonans magnetyczny MRI, najczęściej rdzenia kręgowego i mózgu z nerwami wzrokowymi (ale także całego mózgowia), wzrokowe potencjały wywołane WPW, nakłucie lędźwiowe (punkcję lędźwiową) i badanie płynu mózgowo – rdzeniowego, badania krwi (m.in. na obecność przeciwciał NMO-IgG w surowicy, przy czym w przypadku problemów diagnostycznych, zaleca się powtórzenie tych badań trzykrotnie podczas życia pacjenta). Do prawidłowej diagnostyki konieczne jest także przeprowadzenie dokładnych badań fizykalnych (tj. oglądania, opukiwania i osłuchiwania przez lekarza) oraz indywidualny, szczegółowy wywiad kliniczny z chorym. Niezbędna jest też adekwatna wiedza i specjalistyczne doświadczenie zawodowe neurologów.
Od roku 2006 zespół Devica jest coraz częściej rozpoznawany jako odrębna jednostka chorobowa (a nie złośliwy wariant SM), zgodnie z wytycznymi WHO, w Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób oznaczona kodem ICD-10 G36.0., i zapisana pod nazwą NMO– zespół Devica (ang. NMO – Devic’s syndrom), a nie choroba Devica.
Na świecie zespół Devica występuje w proporcjach 1-9:100.000 zachorowań (różnice wynikają z szerokości geograficznej), lub wg innych źródeł, zaledwie w 1-2:100.000. Dotyczy wszystkich grup etnicznych, choć częściej rasy białej. Mogą zapaść na niego już 3-letnie dzieci, jak i 90-letni starcy. Najczęściej chorują kobiety (85%) w wieku 30-40 lat. Mediana zachorowań jest najwyższa w 39 r.ż. Dostępne szacunki wskazują, iż osoby chore na zespół Devica, stanowią ok. 1% wszystkich chorych na schorzenia demielinizacyjne, lecz dotyczą wyłącznie rasy białej, a więc nie uwzględniają wszystkich chorych. W Polsce istnieją udokumentowane przypadki osób, u których zespół Devica ujawnił się pomiędzy 10 a 56 rokiem życia, jak również jeden z najdłużej na świecie udokumentowanych – kobiety chorującej od 29 lat (dane z 2013) a będącej jeszcze przed 40 r.ż.
Ponieważ zespół Devica należy do chorób rzadkich, substancje stosowane w jego leczeniu określa się mianem leków sierocych. Istniejące farmakoterapie, chociaż agresywne, mają charakter objawowy. Polegają na zahamowaniu patologicznej aktywności limfocytów B i wytworzenia przeciwciał podczas rzutu choroby, dużą dawką kortykosteroidów oraz innych silnych leków immunosupresyjnych i cytostatycznych (głównie azathiopriny (AZA) i mykofenolanu mofetylu (MMF), mogących zmniejszyć częstość nawrotów do 25-60% (2), mitoxantronu (MITO), cyklofosfamidu (CYC) i methotrexatu (MTX), lub zabiegów plazmaferez (tj. oczyszczenia osocza krwi z agresywnych przeciwciał), rzadziej na leczeniu immunomodelującym (immunoglobulinami klasy IgG)). Najnowsze farmakoterapie bazują na podawaniu przeciwciał monoklonalnych: rituximabu (przeciwciało przeciw CD-20) i eksperymentalnie - ekulizumabu (przeciwciało przeciw składowej C5 dopełniacza)). Prowadzone są także na szeroką badania nad substancjami: ofatumumabem, ocrelizumabem, pekselizumabem i aimspro (7, 8). Najprężniej działającymi obecnie ośrodkami badawczymi są amerykańskie, brytyjskie i francuskie kliniki neurologiczne. W Polsce od lat przoduje łódzka Klinika Neurologii prof. K. Selmaja. Długoterminowe leczenie podtrzymujące wymaga stałego podawania immunosupresantów, często także w terapii łączonej (azathioprina z małymi dawkami kortykosteroidów (AZA+KS)czy mykofenolan mofetylu z małymi dawkami kortykosteroidów (MMF+KS)).
Z chorobą tą można żyć wiele lat, nawet we względnej sprawności, jak i szybko umrzeć – wszystko zależy od jej indywidualnego przebiegu, wieku zachorowania (dzieci ze względu na niedojrzałość OUN chorują ciężej, ale mają zdolność do szybszej i niemal całkowitej regeneracji), szybkości wdrożonego leczenia i odpowiedzi terapeutycznej, a także od stosunku pacjenta do własnej choroby i chęci podjęcia z nią walki, zarówno w aspekcie somatycznym, jak i psychologicznym. Zadaniem rehabilitacji ruchowej i neurologicznej oraz fizjoterapii jest spowolnienie postępów choroby, w tym narastającej niepełnosprawności (na przykład przy wykorzystaniu połączonych metod Bobath NDT i prioproceptywnego torowania nerwowo – mięśniowego PNF). Rehabilitacja wzrokowa wspomaga odzyskanie deficytów wzrokowych i adaptację do życia z utraconymi funkcjami oka. Lecznictwo psychologiczne i psychiatryczne wspomagają natomiast procesy zdrowia psychicznego (od zwykłego poradnictwa do leczenia zaburzeń psychicznych i zachowania się (np. w przebiegu nerwicy, depresji czy w lęku) oraz zaburzeń osobowości), a także procesy zdrowia społecznego (poprzez redukcję wpływu wykluczenia fizycznego, strukturalnego, materialnego, zawodowego, cyfrowego, itp.) pacjentów, co wraz z zaleceniami oszczędzającego trybu życia (tj. prozdrowotnego, bez obciążenia wysiłkiem fizycznym (włącznie z infekcjami) i psychicznym (jak unikanie stresorów)), pomaga utrzymać lub polepszyć jakość życia chorych, szczególnie w dłuższej perspektywie.
Z uwagi na brak systemowego planu leczenia chorób rzadkich w Polsce oraz braku katalogu takich chorób, pacjenci mają znacznie utrudniony dostęp do najnowszych światowych terapii (rituximabem), badań klinicznych (z ekulizumabem), a także uzyskania zniżek na zakup leków starszej generacji, dostępnych wyłącznie w odrębnych, tj. niedevicowych, wskazaniach medycznych (w nowotworach, po przeszczepach, itp.) oraz ograniczoną pomoc państwa w uzyskaniu innych świadczeń (rentowych, społecznych czy pracowniczych).
Na zapytanie posłów na Sejm RP Z. Pacelta i L.M. Pietrzczyka (z dn. 29.01.2013) w sprawie refundacji leczenia immunoglobulinami w zespole Devica, podsekretarz stanu w Ministerstwie Zdrowia, Igor Radziewicz – Winnicki odpowiedział (dn. 28.02.2013), iż: „zespół Devica nie jest ujęty w charakterystyce produktów leczniczych zawierających immunoglobuliny. W związku z powyższym terapia immunoglobulinami w tym schorzeniu nie może być obecnie finansowana w ramach katalogu świadczeń (...)” Jednakże „(...) minister zdrowia podejmie konsultacje (...) w sprawie rozszerzenia finansowanych ze środków publicznych wskazań do stosowania immunoglobulin w chorobach neurologicznych. (...) Zapewnianie opieki zdrowotnej pacjentom cierpiącym na schorzenia rzadkie, do których zaliczany jest zespół Devica, stanowi dla systemu ochrony zdrowia szczególne wyzwanie. Mając na uwadze powyższe oraz realizując zalecenia Rady Unii Europejskiej, minister zdrowia powołał Zespół ds. Chorób Rzadkich (...) Członkowie zespołu opracowali dokument „Narodowy plan dla chorób rzadkich – mapa drogowa”, który (...) będzie podstawą do dalszych prac nad „Narodowym programem chorób rzadkich”. Jednak rozpoczęcie powyższych prac odbywa się ze znacznym opóźnieniem.
Obecnie podejmuje się inicjatywę utworzenia stowarzyszenia chorych na zespół Devica i podjęcia skutecznej walki o prawa pacjenckie. Powstają także mniej formalne grupy, skupiające chorych i ich rodziny, m.in. w mediach społecznościowych (jak grupa na Facebooku facebook.com/groups/zespol.devica czy blog tematyczny: zespol-devica.blogspot.com) oraz inicjatywy zainteresowania problematyką tej choroby szerszych środowisk (w tym medycznych, społecznych czy mediowych). Na 6 listopada przypada Dzień Pacjenta z zespołem Devica) (ang. NMO Patient Day), co zgodnie ze światowymi trendami, znajduje oddźwięk wśród polskich chorych na zespół Devica, ich bliskich i coraz większej ilości osób postronnych.
autor: Karolina Paulo © 2013 wszelkie prawa zastrzeżone
źródło: www.devic.pl - Zespół Devica. Kompendium wiedzy. Polecamy także bezpośredni kontakt: - Grupa dyskusyjna na Facebooku: Zespół Devica - Fanpage na Facebooku: DevicPL
Opracowano na podstawie 1. Jarius S., Wildemann B. The history of neuromyelitis optica. Journal of neuroinflammation 2013, 10:8. published: 15 January 2013, doi:10.1186/1742-2094-10-8, plik pdf. 2. Jurewicz A. Choroba Devica - nowe poglądy i nowe metody diagnostyczne. w: Choroby demielinizacyjne. Sesja 4 pod kier. prof. K. Selmaja i prof. J. Losy. Materiały z Polskiego Towarzystwa Neurologicznego i Serwisu Informacyjnego Polskiego Towarzystwa Neurologiczmego, 2010, plik pdf. 3. Michalak S. Tadeusz Markiewicz – poznański neurolog I jego koncepcja choroby Devica. Neuroskop, 2011,13,133-137, plik pdf. 4. Miyazawa I., Fujihara K., Itoyama Y. Eugène Devic (1858-1930). Journal of Neurology 249, 2002, 3 doi:10.1007/s004150200020. 5. Neuromyelitis optica. Strona internetowa Mayo Clinic USA 6. Odpowiedź podsekretarza stanu w Ministerstwie Zdrowia – z upoważnienia ministra na zapytanie nr 3183 w sprawie refundacji leczenia immunoglobulinami w jednostce chorobowej zespół/choroba Devica z dnia 28 lutego 2013. Strona internetowa Sejmu RP 7. De Seze J. Current and future treatment approaches for neuromyelitis optica. Ther Adv Neurol Disord. 2011 March; 4(2): 111–121, doi: 10.1177/1756285611398939. 8. De Seze J., Collongues N. Novel advances in the diagnosis and treatment of neuromyelitis optica: is there a need to redefine the gold standard? Expert Rev Clin Immunol. 2013 Oct;9(10):979-86. doi: 10.1586/ 1744666X. 2013.839944. 9. Strona internetowa Serwisu Edukacyjnego Polskiego Towarzystwa Neurologicznego, 27 czerwca 2013 10. Wingerchuk, M. Neuromyelitis optica spectrum disorders: Diagnosis and treatment. Mayo Clinic, Phoenix/Scottsdale. Annual Meeting Syllabus North American Neuro-Ophthalmology Society 2011, 293-298, plik.pdf 11. Informacje własne, w tym analiza opisów 20 przypadków klinicznych.
Copyright © K&M PAULO
